病例报告与警示：注射长效利培酮后恶化重症肌无力
重症肌无力是一种自身免疫病，其共病精神分裂症的现象非常罕见，两种疾病的管理挑战性增加。抗精神病药具有抗胆碱能副作用，有恶化肌无力的潜在风险。长效利培酮是一种可注射的非典型抗精神病药，先前的文献中未曾报道过会恶化重症肌无力。
本案例中的29岁女性患者共病两种疾病，在注射长效利培酮治疗精神分裂症后，肌无力症状出现了恶化。第1次注射2周后开始恶化，尽管接受了血浆置换，但症状仍然持续。建议重症肌无力患者谨慎使用长效利培酮，医生要了解相关风险。
女性患者，29岁，20岁时出现幻视和偏执妄想，被诊断出患有精神分裂症，且共病重度抑郁症，曾多次试图自杀。使用了几种抗精神病药和抗抑郁药，治疗初期响应良好。
22岁时，出现复视、眼睑下垂、全身无力易疲劳，被诊断患有重症肌无力。乙酰胆碱受体抗体呈阳性(titer 20.3nmol/L-normalrange<0.2nmol/L)，胸部CT显示胸腺肿大，进行外科手术切除胸腺瘤之前，对其进行了一疗程的静脉注射免疫球蛋白。持续使用60mg吡啶斯的明，一日4次以及2.5mg/kg/d的硫唑嘌呤。7年来维持良好，在定期的随访中没有发现显著复发，肌无力症状不需要入院治疗。
1年前，患者重新出现了精神病症状，开始使用6mg的帕利哌酮，随后剂量增加到9mg/d，并与20mg/d的氟西汀联合使用。开始响应良好，但10周之前，其精神症状突然爆发。医生停用了帕利哌酮，开始肌肉注射50mg的长效利培酮，每2周注射一次。其就诊时就有6周的左眼睑下垂、复视、双侧面部无力、吞咽困难症状，并且第一次注射2周之后出现了双臂抬高、走路或爬楼梯困难。第2次和第3次注射期间，病情持续发展，增加吡啶斯的明剂量也没有达到改善。第4次给药前，左眼睑下垂、左外直肌无力、吞咽困难、发声困难、全身乏力。
没有任何文献或病例报告发现长效利培酮和重症肌无力恶化之间的关系。但我们怀疑两者之间具有相关性，并停止了继续注射。胸部CT显示，胸腺瘤无复发迹象。
对其进行了超过5天的静脉注射免疫球蛋白，剂量0.4mg/kg/d，但未出现显著的改善。在静脉注射免疫球蛋白的第4天，患者出现了呼吸窘迫和重症肌无力危象。她要求输氧，并进行了7个疗程的血浆置换。第5个疗程后，病情才开始稳定，6个疗程后，成功拔掉氧气管。在最后一次注射长效利培酮7周后达到改善，不再有眼睑下垂、声音嘶哑、吞咽困难症状，四肢肌肉有力，颈部屈肌恢复正常。但仍然具有幻听和偏执妄想，开始使用15mg/d的阿立哌唑和10mg/d的艾司西酞普兰。
重症肌无力是一种肌肉神经接点的自身免疫病，特点是肌无力。该病最常见的病因是自身抗体对抗突触后乙酰胆碱受体，导致向骨骼肌纤维传递的神经冲动传输不足。精神分裂症和重症肌无力共病的现象很罕见，案例屈指可数，这两种病的共病管理具有挑战性。
尽管抗精神病药物的抗胆碱能主要影响毒蕈碱受体，但也会发生于烟碱受体。当前证据表明，某些抗精神病药会导致重症肌无力症状恶化。这类药物有：氯丙嗪、匹莫齐特、硫利达嗪、氯氮平、奥氮平、氟哌啶醇，以及最近一个病例报告的喹硫平。
与其他第二代抗精神病药物相比，长效利培酮尽管具有最低的抗胆碱能副作用，但其对肌肉神经接点传递有负面影响，这可能会恶化肌无力症状。
该患者具有长达7年的稳定期，无肌无力危象史或住院史，对治疗具有依从性，胸部CT表明胸腺瘤未复发，最重要的是，注射和症状的出现具有时态关联。第一次注射后2周开始出现症状恶化，且随着注射时间增加症状持续恶化，这可能源于长效利培酮的药代动力学。单独进行长效利培酮肌注后，药物具有很小的初始释放量（小于剂量的1%），随后是2-3个周的滞后期，在此之后，药物开始释放，维持4-6周，第7周开始消退。第4次注射之后药物达到维持治疗浓度，在最后一次注射之后，可以维持4-6周，6-8周时达到稳态浓度。
这也就是为什么该患者对静脉注射免疫球蛋白的响应较差，以及需要7个疗程才能达到临床改善的原因。值的注意的是，大约有90%的利培酮与血浆蛋白结合，其主要的代谢产物9-羟基利培酮占77%，这进一步解释了初始治疗响应差的原因。长效利培酮的主要缺点之一是：如果副作用出现，变更为其他剂量几乎不太可能。
根据纳兰霍概率量表分析，长效利培酮和重症肌无力症状恶化之间存在联系。根据分数进行可能性判定：≥9分，一定具有联系；5-8分，很可能具有联系；1-4分，具有联系的可能性；0分，没有联系。本案例患者的分数是6分。
另一个加重因素可能是抗抑郁药氟西汀的联用，氟西汀会导致利培酮血药浓度显著增加2.5-2.8倍。长效利培酮的一些其他罕见副作用为：吞咽困难、肌无力，这可能会增加出现未被诊断的重症肌无力可能性。
世界卫生组织（WHO）和FDA的不良药物反应数据库有2例抗精神病药恶化重症肌无力的案例。一例使用了阿立哌唑，另一例使用了喹硫平，但并没有利培酮影响肌无力的相关报道。
本文是首个关于长效利培酮恶化重症肌无力的病例报告，建议重症肌无力患者谨慎使用长效利培酮，医生需要了解相关的潜在风险。
Al-Hashel J Y, Ismail I I, John J K, et al. Worsening of myasthenia gravis after administration of injectable long-acting risperidone for treatment of schizophrenia; first case report and a call for caution[J]. Neuromuscular Disorders, 2016, 26(4): 309-311.
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